供稿机构：汉氏联合高等研究院南开大学博士后工作站

作者：杨思俊博士

　　异基因造血干细胞移植
　　
　　异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， Allo-HSCT) 是一种治疗血液系统等某些恶性肿瘤的有效手段
　　
　　早期动物实验研究显示，经异基因造血干细胞移植治疗的白血病小鼠伴有移植物抗宿主病 (graft versus host disease.GVHD) 者，但白血病复发减少，这种效应被称为移植物抗白血病(graft versus leukemia.GVL)效应。
　　
　　GVL效应是移植后异基因免疫细胞产生的一种特有的抗肿瘤免疫效应，是移植物抗肿瘤(graft versus tumor,GVT) 效应的一部分。
　　
　　其主要原理是：在造血干细胞移植时通过接受大剂量化疗、放疗可最大限度地杀灭体内白血病细胞，并且受者在经受强烈免疫抑制后，供体骨髓中的造血干细胞在受者体内被激活，重建造血功能后同时实现了免疫重建，异体重建的免疫细胞不受肿瘤微环境的限制，实现了抗肿瘤作用，移植物抗肿瘤效应应该作为抗肿瘤免疫细胞疗法重点关注的领域。
　　
　　关注宫颈癌

　　2021年10月，《Clin Case Rep》杂志报道一则案例很好的验证了移植物抗肿瘤效应，在该报道中，一名女性患者因为急性髓系白血病接受异体干细胞移植，却发现宫颈鳞状细胞癌 (SCC) 转变为上皮内病变或恶性肿瘤阴性(negative for intraepithelial lesion or malignancy,NILM)，案例详细情况如下：
　　
　　1、患者病历简述
　　
　　一名32岁女性因阴道异常出血住院。病史显示，患者在 14 岁时有性病感染史可能伴有HPV感染，在 26 岁时被诊断出患有急性髓系白血病。因此，住院之后，患者接受了异体干细胞移植，同时，患者宫颈细胞病理切片显示为鳞状细胞癌。
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　　住院之后，患者接受了异体干细胞移植，同时，患者宫颈细胞病理切片显示为鳞状细胞癌。
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　　随后患者进行了宫颈锥切术，切除部位的病理诊断为宫颈上皮内瘤变（CIN）。宫颈上皮内瘤变是一组与宫颈浸润癌密切相关的癌前病变的统称，包括宫颈不典型增生和宫颈原位癌，通常由HPV感染、免疫缺陷、吸烟等因素诱发导致。
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　　锥切后宫颈病理切片持续显示宫颈鳞状细胞癌（SCC） 或高级别鳞状上皮内病变 (HSIL)。理想情况下，会进行再锥切术或子宫切除术。然而，患者无法进行这些手术，因为患者在异体干细胞移植后出现晚期骨髓衰竭导致的血细胞减少症。因此，经常因为全血细胞减少症进行输血。
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　　由于核磁共振上没有宫颈肿瘤的证据，在进修妇科治疗前，针对急性髓系白血病接受了第二次异体干细胞移植。然后患者出现了急性移植物抗宿主病，伴有高烧、皮疹和腹泻。在急性移植物抗宿主病后出现慢性移植物抗宿主病，而免疫抑制剂的剂量也逐渐减少，并在第二次异体干细胞移植后 4 个月出院。
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　　出院时候，也就是第二次异体干细胞移植4个月后，妇科病理检查显示，宫颈鳞状细胞癌（SCC） 转变为 HSIL，11个月后转变为未确定意义的非典型鳞状细胞，16 个月后转变为上皮内病变或恶性肿瘤阴性（NILM）。
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　　在第二次异体干细胞移植之后33个月再次变为高级别鳞状上皮内病变 HSIL。由于宫颈细胞学异常持续存在，患者选择在第二次异体干细胞移植后第4 年进行了腹部全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术，病理诊断为宫颈上皮内瘤变，3级/HSIL。手术切缘阴性。虽然术后阴道残端细胞学显示为 SCC，但在术后5个月改善至 HSIL。
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　　锥切后宫颈病理切片持续显示宫颈鳞状细胞癌（SCC） 或高级别鳞状上皮内病变 (HSIL)。理想情况下，会进行再锥切术或子宫切除术。然而，患者无法进行这些手术，因为患者在异体干细胞移植后出现晚期骨髓衰竭导致的血细胞减少症。因此，经常因为全血细胞减少症进行输血。
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　　第二次异体干细胞移植已经7年多了，虽然还在服用小剂量的免疫抑制剂，但白血病没有复发。子宫切除也已经3年多了，高级别鳞状上皮内病变 HSIL也转为NILM，不用治疗。
　　
　　2、患者病程图

　　3、类似案例报道
　　
　　在查阅相关文献中，也发现同种异体移植治疗的肾癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和胰腺癌患者中观察到同种异体移植物抗肿瘤效应。
　　
　　例如：最早在《blood》杂志上报道了一名患有炎性乳腺癌的 32 岁女性接受了来自与 HLA 相同的兄弟姐妹的骨髓移植 (BMT)，在 27 天后在 CT 上显示肝转移完全缓解。遗憾的是，该患者在110天后因病情过于严重去世，但是尸检证实，该患者没有进一步发现转移，脊柱也没有发现骨转移[2]。

　　另外，医学著名期刊《The New England Journal of Medicine》也曾报道过类似的研究，19名有合适供体的难治性转移性肾细胞癌患者接受了环磷酰胺和氟达拉滨的化疗方案，然后输注了来自 HLA 相同兄弟姐妹或不匹配的兄弟姐妹的外周血干细胞移植物，19名患者中有9名在移植后287至831天存活（中位随访时间为402天）。10名患者 (53%) 转移性症状消退；3人有完全反应，7人有部分反应。完全缓解的患者在移植后27、25和16个月仍处于缓解状态。转移的消退被延迟，发生在移植后的中位时间为129天，并且经常发生在环孢素停用和完全供体-T 细胞嵌合体建立之后。这些结果与移植物抗肿瘤效应一致[3]。
　　
　　4、相关讨论
　　
　　总的来说，干细胞移植通常不能直接对抗癌症。相反，它们可以帮助您在使用非常高剂量的放射治疗，化疗或两者治疗后恢复身体产生干细胞的能力。
　　
　　过往，在多发性骨髓瘤和某些类型的白血病中，干细胞移植可能直接对抗癌症，部分实体瘤也发现了类似的效应，发生这种情况是因为来自供体（移植物）的白细胞攻击高剂量化疗后留在体内（肿瘤）的任何癌细胞。
　　
　　但是也有不同意见，虽然在各种实体瘤中确实存在移植物抗癌效应，但是与血液系统恶性肿瘤相比，实体瘤中效应的机制和T细胞及其亚群与主要介质的相互作用可能有很大不同。也有学者认为，移植物抗肿瘤的效应通常发生在移植物抗宿主病之后，也有可能是移植物对于肿瘤微环境的改善，重新激活了宿主本身的免疫系统，起到效应器连接器的作用并非移植物本身。
　　
　　尽管有不断的案例报道，目前来说，移植物抗肿瘤效应作为治疗方案特别是面对实体瘤的治疗依然并非主流，但是在针对包括移植前体力状态较好和化疗反应性疾病的患者，依然可以从移植物效应中获得最大益处。
　　
　　从目前的的研究热门CAR-T/NK来看，患者自体T细胞或者NK细胞改造后的移植实际上也是一种移植物抗肿瘤效应，只不过移植物的成分来自于自体避免了移植物抗宿主效应，肿瘤杀伤机制明确。而最新的异体脐血来源的NK细胞作为移植物载体成为新的热点，一大原因也是其免疫原性低。

　　未来的移植物抗肿瘤研究方向需要精心设计的试验来明确了解供体T细胞、NK细胞及其亚群的相互作用、GvT效应的机制，这些机制可能在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中使用不同的机制，以优化此类治疗的疗效才能找到难治性实体瘤患者的治疗方法。
　　
　　参考文献
　　
　　1. Hayashi N, Kato Y, Miyakawa H, et al. Improvement of abnormal cervical cytology possibly due to a graft- versus- tumor effect: A case report and literature review. Clin Case Rep. 2021;9:e04835.
　　
　　2. Eibl, B et al. “Evidence for a graft-versus-tumor effect in a patient treated with marrow ablative chemotherapy and allogeneic bone marrow transplantation for breast cancer.” Blood vol. 88,4 (1996): 1501-8.
　　
　　3. Childs R, Chernoff A, Contentin N, et al. Regression of metastatic renal‐cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral‐blood stem‐cell transplantation. N Engl J Med. 2000;343(11):750‐758.
　　
　　资料收集及翻译审校： 西北农林科技大学生物国际班　　赵一笑